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Sindrome mielodisplasico .1

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Sindrome mielodisplasico .1
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Dr. Hildebrando Romero Sandoval

Fuente: www.portalesmedicos.com


El síndrome mielodisplásico (SMD) es un desorden clonal de las células progenitoras hematopoyéticas debido a una hematopoyesis ineficaz caracterizado por citopenia(s) periférica(s), médula ósea hipercelular y un riesgo aumentado de progresar a una leucemia mieloide aguda (LMA). Diversos estudios in vitro han demostrado, que la médula ósea de estos pacientes existe una elevada tasa de proliferación celular la cual se ve disminuida por una alta tasa de muerte celular (apoptosis). Yoshida, propuso en 1993, que la paradoja (médula hipercelular vs. citopenias en sangre periférica) en los síndromes mielodisplásicos (SMD) pueden deberse a diversos mecanismos tal como alteraciones en las propias células hematopoyéticas, anormalidades en la expresión de moléculas involucradas en la apoptosis (Fas, Bcl-2, caspasas), anormalidades en el ciclo celular, así como a la presencia de alteraciones en el componente estromal.

La mayor incidencia del síndrome mielodisplásico (SMD) ocurre en personas por encima de 70 años, con un ligero predominio en varones; no obstante cada vez es más frecuente en personas más jóvenes e incluso niños, lo que ha llevado a replantear su clasificación. Durante las últimas tres décadas es una de las enfermedades que ha tenido más denominaciones: anemia refractaria, preleucemia, leucemia oligoblástica, leucemia aguda leve, anemia dismielopoyética refractaria, síndrome mielodisplásico y displasia hematopoyética.

El componente hematopoyético de los síndromes mielodisplásicos (SMD) se encuentra afectado (hematopoyesis ineficaz), debido a un déficit de células maduras periféricas que conduce a diversas citopenias que se hacen evidentes con una citometría hemática; sin embargo, para poder estudiar las células más inmaduras, es necesario realizar estudios in vitro. En la hematopoyesis de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) se encuentra comprometida la célula troncal hematopoyética, la célula troncal mesenquimal y el microambiente hematopoyético, de esta forma se afectan todas las líneas celulares. La hematopoyesis ineficaz, se explica por un incremento en la “apoptosis”; fenómeno que ha demostrado estar presente en un 75% de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD).

Muchos pacientes sufren los efectos directos de la enfermedad por pérdida de la habilidad para combatir las infecciones y controlar las hemorragias. La historia natural de este síndrome va de un curso crónico que puede prolongarse por varios años (anemia refractaria con o sin anillos de sideroblastos) hasta una progresión rápida y fatal por la leucemia mieloide aguda. Sin embargo, la mayoría de las muertes se deban más a las citopenias que a la progresión leucémica, por lo que esta imbricación entre síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA) ha hecho que la mayoría de los autores acepten a los síndromes mielodisplásicos (SMD) como hemopatías malignas.

Alrededor del 50% de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) presentan alteraciones cromosómicas; dentro de estos cambios citogenéticos se encuentran alteraciones numéricas, en donde se pierden cromosomas (aneuploidia) o se ganan (poliploidía,). Se han involucrado mecanismos de inestabilidad cromosómica en la generación de estas alteraciones, que reflejan errores en los genes comprometidos en el daño del ADN celular. En base a estos hallazgos citogenéticos, los síndromes mielodisplásicos (SMD) se han clasificado en: síndrome mielodisplásico (SMD) con cariotipo normal, síndrome mielodisplásico (SMD) con anormalidades cromosómicas balanceadas que conllevan a la generación de oncogenes de fusión y síndrome mielodisplásico (SMD) con cariotipo complejo (> de 3 anormalidades cromosómicas).


Los síndromes mielodisplásicos pueden ser primarios (de novo) o secundarios. El 30-50% de los síndromes mielodisplásicos (SMD) de novo presentan anormalidades cromosómicas y 80% en los secundarios. En el síndrome mielodisplásico (SMD) de novo la frecuencia de cariotipo complejo es del 30% y se asocia con una mayor evolución a la leucemia mieloide aguda (LMA). Las alteraciones cromosómicas predominantes de los síndromes mielodisplásicos (SMD) corresponden a delecciones (-5,5q-,-7,7q-,11q-,20q-,-Y) lo que sugiere un mecanismo patogénico basado en pérdida de genes supresores de tumores o haploinsuficiencia de genes indispensables en la hematopoyesis. Otra alteración cromosómica frecuente es la trisomía 8. La importancia de estas anormalidades cromosómicas es que poseen valor pronóstico, es decir, los pacientes con cariotipo normal, alcanzan un 60% de remisión completa con tratamiento ( sobrevida 16 meses), mientras que los pacientes con cariotipo complejo tienen una tasa de remisión completa del 20% ( sobrevida 4 a 5 meses).

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) secundarios se presentan en pacientes que han recibido fármacos citostáticos y/o radiación, o que han estado expuesto a la acción nociva ambiental del alguna sustancia genotóxica, fundamentalmente el benceno. Los fármacos más responsables son los agentes alquilantes, las epipodofilotoxinas, los antracíclicos y la procarbacina. Es más frecuente en pacientes mayores de 40 años y que hayan recibido tales fármacos. Se presenta después de haber transcurrido como mínimo un año de la exposición al medicamento y por lo general durante la primera década, siendo máxima la incidencia entre los 4 y 5 años y disminuye hacia la segunda década. Cursa con anemia y trombocitopenia y a diferencia del síndrome mielodisplásico (SMD) primarios, en un 35-50% de los casos la médula ósea es hipocelular y, con fibrosis reticulínica de moderada a severa (15-80%). Los síndromes mielodisplásicos (SMD) secundarios presentan más alteraciones citogenéticas que los primarios; por lo general en un 90% de los casos se afectan los cromosomas 5 y 7 con menos frecuencia los 17 y 21. El subtipo más frecuente es la anemia refractaria con excesos de blastos (AREB) con acentuada disgranulopoyesis y megacariocitopoyesis. La frecuencia de transformación a leucemia aguda es mayor que en los síndromes mielodisplásicos (SMD) primarios (alrededor de un 55-84%), frecuentemente los subtipos FAB M2 y M4, de pronóstico reservado, mayor resistencia a los fármacos y con una supervivencia muy corta.


Clasificación del síndrome mielodisplásico (SMD)

La Organización Mundial de la Salud (2008) eliminó de la clasificación de anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT), al disminuir la cantidad de blastos en médula ósea (para definir leucemia aguda) de 30% a 20% debido a la transformación del mismo a leucemia mieloide aguda en menos de 6 meses desde el momento de su diagnóstico. Se redefinen las categorías de anemia refractaria (AR) y anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) y se crea una nueva categoría: la citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM). Divide la anemia refractaria con excesos de blastos en dos subtipos. Reconoce al síndrome 5q como una única entidad definida, y con respecto a la leucemia mielomonocítica crónica, crea una nueva categoría, denominada síndrome mielodisplásico (SMD)/SMC.

Los cambios más relevantes entre las clasificaciones entre 2001 y 2008 incluyen:

Crea una nueva categoría designada citopenia refractaria con displasia de unilinaje. En esta la anemia refractaria permanece como una categoría única y la anemia refractaria con sideroblastos en anillo se coloca en una categoría aparte. Además, se incluye la neutropenia refractaria y la trombocitopenia refractaria. El diagnóstico de estas requiere la presencia de una sola citopenia (anemia, neutropenia o trombocitopenia) y cambios displásicos únicamente en la línea celular afectada (eritroide, granulocítica o megacariocítica).

Se permite establecer el diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD), con solo la presencia de anormalidades citogenéticas recurrentes que se consideran asociadas al síndrome mielodisplásico (SMD) en ausencia de cambios citomorfológicos displásicos.

Considera leucemia mieloide aguda (LMA), independiente del porcentaje de blastos, aquellos casos con alteraciones citogenéticas típicas de estos procesos como t (15:17), t (8:21) y inv (16).

Se crea otra categoría provisional, que sería los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles.

Define el término de Diseritropoyesis (> 10% de eritroblastos dimórficos)

La OMS aconseja utilizar las dos clasificaciones (FAB, OMS) y el IPSS (International Prognostic Scoring System) para establecer factor pronóstico.

CLASIFICACIÓN (FAB) 

sindrome_mielodisplasico_mielodisplasia/anemia_medula_osea


 

CLASIFICACIÓN (OMS)

Citopenias refractarias con displasia de unilinaje (CRDU)

Anemia refractaria
Neutropenia refractaria
Trombocitopenia refractaria
Sangre periférica: citopenia o bicitopenia, sin ó <1% de blastos.
Médula ósea: displasia (> 10% de las células) blastos < 5% y sideroblastos en anillo <15%.

Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA)

Sangre periférica: anemia, sin blastos.
Médula ósea: sideroblastos en anillo > 15%, solo displasia eritroide y blastos < 5%.

Citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM)

Sangre periférica: citopenia (s), sin ó <1% de blastos, sin cuerpos de Auer, monocitos < 1 x 109
Médula ósea: displasia < de dos líneas mieloides, blastos < 5%, sin cuerpos de Auer, sideroblastos en anillo < ó >15%.

Anemia refractaria con excesos de blastos tipo 1 (AREB-1)

Sangre periférica: citopenia(s), sin o < 1% de blastos, sin cuerpos de Auer, monocitos <1 x109
Médula ósea: displasia única o múltiple, blastos 5-9%, sin cuerpos de Auer.

Anemia refractaria con excesos de blastos tipo 2 (AREB-2)
Sangre periférica: citopenia(s), blastos 5-19%, cuerpos de Auer, monocitos 1 x 109.
Médula ósea: displasia única o múltiple, blastos de 10-19% y cuerpos de Auer.

Síndrome mielodisplásico inclasificable (SMD-in)

Sangre periférica: citopenias, blastos < 1%
Médula ósea: displasia en <10% de las células en una o más líneas mieloides, anormalidades citogenéticas, blastos <5%.

Síndrome mielodisplásico (SMD) asociado con delección asilada del cromosoma 5; del (5q)

Sangre periférica: anemia, plaquetas normales o aumentadas, sin ó <1% blastos.
Médula ósea: displasia megacariocítica, displasia eritroide; del (5q), sin cuerpos de Auer.

Enfermedad mielodisplásico/mieloproliferativo

Leucemia mielomonocítica crónica
Leucemia mieloide crónica atípica
Leucemia mielomonocítica juvenil
Enfermedad síndrome mielodisplásico (SMD)/SMC inclasificable

Esta entidad se define según la OMS, como proliferaciones clonales de la hematopoyesis con rasgos clínicos y biológicos comunes a ambos tipos de entidades. Como rasgo característico, la médula ósea es hipercelular, con hiperplasia de una o más series hematopoyéticas, las cuales son morfológica y funcionalmente displásicas. A diferencia del resto de los síndromes mielodisplásicos (SMD), esta enti

dad se traduce en un aumento de células en sangre periférica, y como ocurre en los síndromes mieloproliferativos crónicos suelen cursar con visceromegalias. Al hablar de síndrome mielodisplásico (SMD)/SMC estamos haciendo referencia a criterios clínicos y biológicos de mielodisplasia y proliferación, de allí que las alteraciones citogenéticas y moleculares poseen valor para establecer diagnóstico, pronóstico y terapéutica.

Sistemas pronósticos del síndrome mielodisplásico (SMD)

El sistema pronóstico usado más ampliamente para estratificar los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) es el IPSS (International Prognostic Scoring System), aceptado en la práctica y ensayos clínicos. El IPSS incorpora tres factores: el porcentaje de blastos en la MO, el cariotipo y el número de citopenias periféricas. Usando estos tres factores se ha calculado un score que estratifica los pacientes en grupos de riesgo (bajo, intermedio-1, intermedio -2 y alto riesgo), lo cual lleva implícito en sí, el promedio de sobrevida (años), porcentaje de progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) y el tratamiento. Aunado a estos factores también es menester tener presente otros factores de riesgo como lo sería; el performance status (calidad de vida), edad, y si es un síndrome mielodisplásico (SMD) primario o secundario. (Tabla 1)

Tabla 1. IPSS (International Prognostic Scoring System) 

sindrome_mielodisplasico_mielodisplasia/IPSS_riesgo_cariotipo

a Citogenética. Bueno: normal, -Y, del (5q), del (20q). Pobre: >3 anormalidades, cromosoma 7 anormal. Intermedio: todas las otras.
b Citopenias. Neutrófilos < 1800mm3, plaquetas < 100.000 mm3, Hb <10g/dl.

Otros sistemas pronósticos conocidos, que también son utilizados son el WHO, que incorpora como variables: el porcentaje de blastos y el número de líneas celulares involucradas y el WPSS que toma como único factor pronóstico los requerimientos transfusionales.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del síndrome mielodisplásico (SMD) es citomorfológico con evidencia clínica de hematopoyesis ineficaz, es decir, los pacientes pueden cursar con citopenia, bicitopenia y/o pancitopenia. Es muy importante el diagnóstico diferencial con otras patologías que puedan inducir cambios displásicos, tales como: déficit de ácido fólico y vitamina B12, infecciones (VIH), agentes antineoplásicos (antagonistas del ácido fólico, agentes alquilantes, citocinas hematopoyéticas), exposición a agentes químicos (arsénico y metales pesados) y físicos (radioterapia) y otras enfermedades (hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia diseritropoyética congénita, hepatopatías, hipotiroidismo e insuficiencia renal). De igual modo no es fácil diferenciar un síndrome mielodisplásico (SMD) hipoplásico de una aplasia medular; donde sólo las alteraciones citogenéticas típicas del síndrome mielodisplásico (SMD) hacen posible el diagnóstico diferencial.

Las citopenias observadas en el hemograma pueden orientar hacia el grado de apoptosis que sufre cada línea celular y su respectiva relación con las anormalidades morfológicas detectadas, así, en la práctica se considera que una alteración morfológica tiene verdadero valor diagnóstico y pronóstico si se traduce en una disminución o una disfunción de las células en sangre periférica. Para el grupo español de síndrome mielodisplásico (SMD), considera riesgo de mielodisplasia maligna la presencia de micromegacariocitos y pseudo Pelger Hüet. A continuación se describen los criterios morfológicos de dishematopoyesis tanto en sangre periférica como médula ósea para su respectivo diagnóstico.

Hallazgos morfológicos

Sangre periférica

Serie roja: anisocitosis, macrocitosis oval, redonda, poiquilocitosis, precursores nucleados con diseritropoyesis, hemoglobinización defectuosa y cambios megaloblásticos) y punteado basófilo.

Serie blanca: neutropenia, raramente neutrofilia, monocitosis, anomalía de Pelger Hüet, cuerpos de Döle, neutrófilos hipo o hipergranulares, neutrófilos hipersegmentados, agrupamiento cromatínico de leucocitos, basofilia citoplasmática y monocitos anormales.

Serie plaquetaria: trombocitopenia, rara vez trombocitosis (síndrome 5q), plaquetas grandes, agranulares o con gránulos gigantes y micromegacariocitos.


 

Médula ósea

La médula ósea generalmente tiene una celularidad normal o aumentada y es de utilidad para detectar alteraciones citogenéticas que son determinantes para el diagnóstico y su evolución.

Serie eritroide: hiperplasia, hipoplasia (síndrome mielodisplásico (SMD) hipoplásico), megaloblastos, bi o multinucleados, lobulación, fragmentación y picnosis nuclear; puentes internucleares, cuerpos de Howell-Jolly y sideroblastos en anillo.

Serie mieloide: hiperplasia o hipoplasia granulocítica, promielocitos y mielocitos hiper o hipogranulares, disminución de neutrófilos e incremento de blastos con o sin bastones de Auer, aumento de monocitos y promonocitos.

Serie megacariocítica: micromegacariocitos mono o binucleares, incremento o disminución de megacariocitos, megacariocitos grandes con núcleo no lobulado y megacariocitos multinucleados, emperilopolesis, núcleos no interconectados entre sí, megacariocitos poliploides e hipoploides

Biopsia de médula ósea.

En el estudio histopatológico de la médula ósea, es factible encontrar los ALIPS (precursores inmaduros de localización anómala), como máxima expresión de displasia. Los ALIPS consisten en agrupaciones de mieloblastos y promielocitos localizados en áreas centrales de la médula ósea, en vez de su localización habitual en los espacios trabeculares y perivasculares o de La megacariopoyesis hacia áreas próximas de las trabéculas óseas. La presencia de tres o más de estos focos en una sección medular se considera ALIPS- positiva; siempre que cumpla el requisito de ser mieloperoxidasa positiva, para diferenciarlos de otras agrupaciones celulares (pseudo-ALIPS) que carecen de significado patológico.

Alteraciones morfológicas en médula ósea

Serie roja 

sindrome_mielodisplasico_mielodisplasia/diseritropoyesis_precursor_eritrocitico

Diseritropoyesis. Precursor eritrocítico con pérdida parcial del núcleo

Serie blanca 

sindrome_mielodisplasico_mielodisplasia/dismielopoyesis_neutrofilo_hipersegmentado

Dismielopoyesis. Neutrófilo hipersegmentado e hipogranular

Serie plaquetaria 

sindrome_mielodisplasico_mielodisplasia/dismegacariopoyesis_megacariocito_plaquetas

Dismegacariopoyesis. Megacariocito con núcleos anormales

Estudios citogenéticos

Actualmente las anormalidades citogenéticas se detectan con la hibridación in situ por fluorescencia, usando iniciadores de ADN específico; puede ser realizada en la interfase nuclear como metafase y no depende de la división celular. Igualmente, la técnica de PCR es una herramienta importante para identificar anormalidades citogenéticas clónales, es extremadamente sensible y puede proveer un diagnóstico rápido; su desventaja es que no puede ser usada para detectar pérdida o ganancia de cromosomas. Tres (3) alteraciones citogenéticas son descritas en los síndromes mielodisplásicos (SMD): cariotipo normal, alteraciones cromosómicas balanceadas que llevan a la generación de oncogenes de fusión y cariotipo complejo. La delección aislada del brazo largo del cromosoma 5 representa una entidad clínica única que predomina en mujeres en un 75% y se caracteriza por una evolución larga que progresa a leucemia en un 35% de los pacientes. La neutropenia es leve y el contaje plaquetario a veces es alto.

TRATAMIENTO

Hay que tener presente dos premisas importantes para el tratamiento de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD): primero, la reserva de células progenitoras hematopoyéticas normales declina con la edad, por lo tanto, los pacientes con enfermedad avanzada e inicio tardío tiene muy poca reserva medular y, segundo, que la evolución clínica es diferente en cada paciente, por lo cual, es importante evaluar los factores pronósticos individualmente. Los objetivos del tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) son:

1. Mantener la hematopoyesis residual para orientar una adecuada terapia
2. Estimular los progenitores hematopoyéticos residuales normales y/o mejorar la eficacia de la hematopoyesis mielodisplásica
3. Erradicar el clon mielodisplásico y restaurar la hematopoyesis normal.

Eritropoyetina humana recombinante (EHR).

La anemia es el principal problema clínico de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) por lo que son necesarias transfusiones sanguíneas y su consecuencia, la hemocromatosis secundaria; lamentablemente la gran mayoría de los pacientes son dependientes de las transfusiones y sólo un 15 a 20% de ellos responden al tratamiento con Eritropoyetina humana recombinante (EHR). Los factores que predicen una buena respuesta a la eritropoyetina son los niveles séricos bajos de eritropoyetina (< 100 mu/mL), sexo femenino y cariotipo normal. La persistencia de anemia en el síndrome mielodisplásico (SMD) hace esperar que los pacientes tengan altos niveles séricos de eritropoyetina y resistencia a la misma. La dosis requerida es de aproximadamente 450 IU/kg semanalmente.


 

 

Eritropoyetina combinada con citoquinas.

Basado en la hipótesis de que la asociación con otros medicamentos podría mejorar la respuesta de la eritropoyetina recombinante, se ha usado el factor de crecimiento de colonias granulocíticas (G-CSF) o la IL3; las mejores respuestas se consiguen combinando la eritropoyetina recombinante con (G-CSF).

Agentes de diferenciación.

Su uso racional es con la finalidad de vencer el arresto de diferenciación y normalizar la misma con células maduras funcionantes. Estos agentes son el ácido retinoico, bajas dosis de Ara-C, vitamina D3, interferón, factores de crecimiento hematopoyético y ciertos inductores químicos de diferenciación (hexametileno bisacetamida).

Amifostine.

Es una agente citoprotector orgánico trifosfato, que tiene la habilidad de proteger los tejidos normales pero no las células tumorales de las radiaciones o quimioterapia. Su uso ha incrementado el contaje de neutrófilos en un 50%, el plaquetario en un 43% y, un 50% de reducción de las necesidades transfusionales.

Terapia inmunosupresora.

La mielosupresión mediada por células T puede ser encontrada en algunos pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) (hipoplásico) y puede responder a la ciclosporina y globulina antitimocítica. Su uso disminuye los requerimientos transfusionales.

Danazol.

Es un andrógeno modificado que aumenta la eritropoyesis e inhibe la producción de IL-1β y del factor de necrosis tumoral (TNF). En la actualidad ya no es recomendado para el tratamiento de la anemia de los síndromes mielodisplásicos (SMD), pero si en la trombocitopenia refractaria a dosis de 600 mg/día, con controles mensuales de la función hepática.

Si después de 4 meses de tratamiento no se aprecia un aumento significativo del número de plaquetas, se considera inefectivo.

Quimioterapia intensiva.

En individuos mayores de 60 años con síndrome mielodisplásico (SMD) de bajo riesgo, el tratamiento principal es de apoyo. Mientras que los pacientes de alto riesgo, alrededor de 55-60 años, el único tratamiento curativo es el trasplante de stem cell alogénico con una tasa de sobrevivencia libre de enfermedad de aproximadamente 40%.

El principal objetivo de la quimioterapia intensiva en estos pacientes es la supresión del clon displásico maligno y la restauración de la hematopoyesis policlonal normal. La administración de una sola droga citotóxica (citarabina) a baja dosis, en combinación con vitamina D3 y factores de crecimiento (G-CSF) por un cierto período de tiempo, se usa ampliamente como tratamiento paliativo, especialmente en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria a síndrome mielodisplásico (SMD), mayores de 75 años y de alto riesgo (IPSS (International Prognostic Scoring System)), que no pueda soportar los efectos agresivos de la quimioterapia intensiva.

Imatinib.

Se ha utilizado en los pacientes con LMMC que muestran la t(5:12) (q33:p13) con el gen de fusión del receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGRFβ).

Talidomida.

Es un fármaco que posee propiedades antiangiogénicas e inhibe el factor de necrosis tumoral alfa (TNT-α). Constituye una opción en pacientes jóvenes, de bajo riesgo, con dependencia transfusional y concentraciones basales de EPO elevadas y por lo tanto no candidatos a tratamiento con EPO.

Lenalidomida.

Es el tratamiento de elección en los pacientes con síndrome 5q. Se consideran los siguientes mecanismos de acción:

1. Suprime la clona maligna por inhibición del secuestro celular de la proteína reguladora del ciclo celular haplodeficiente (cdc25c), de este modo promueve el arresto selectivo en G2 y su apoptosis
2. Aumenta las señales del receptor de eritropoyetina
3. Disminuye la producción del factor de necrosis tumoral, la adhesión celular y la respuesta inmune
4. Suprime la angiogénesis. La dosis es 25 mg VO OD por 21 días.

Fármacos anti-TNF.

También se ha venido estudiando este grupo de fármacos, contra el receptor soluble del TNF (etanercept) y con el anticuerpo quimérico anti-TNF (infliximab). Se están llevando a cabo estudios que analizarán la efectividad de estos fármacos en combinación con anticuerpos anti-CD33 conjugados a calicheamicina o con otros fármacos inmunomoduladores.

Inhibidores de la farnesyl transferasa.

Constituyen otra estrategia terapéutica que tiene como base, la inhibición de la proliferación celular por su acción sobre el protooncogén RAS, que desempeña un papel fundamental en las señales de transducción, proliferación y mantenimiento del fenotipo maligno.

Se ha utilizado el Tipifarnib en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de bajo y alto riesgo con un promedio de respuesta de un 20-32% independiente de la presencia de mutaciones en el RAS (Este se encuentra mutado en un 20% en los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) en especial en el subtipo LMMC).El Lonafarnib ha demostrado similares resultados en estudios de fase I y II con un promedio de respuesta análogo al anterior.

Inhibidores de la metiltransferasas del ADN.

La hipermetilación de los genes involucrados en la regulación del ciclo celular se considera un mecanismo importante de la carcinogénesis. La inhibición de la metiltransferasas del ADN puede restablecer el estado normal de la metilación de diversos genes supresores de tumores y restaurar la diferenciación de la clona anormal. La Azacitidina y su análogo la 5-aza2-deoxicitidina han sido lo más utilizados en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD).

La Azacitidina, aparte de su acción hipometilante, también posee acción citotóxica. Ha sido aprobada por la FDA desde 2004 para el tratamiento de los subtipos: anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos en anillo, así como en la neutropenia y trombocitopenia refractaria. La dosis recomendada es de 75 mg/m2 /día SC, durante 7 días, cada 28 días. Con este medicamento se ha demostrado mejoría en la calidad de vida de estos pacientes y un intervalo más prolongado de transformación a leucemia aguda, con una mielosupresión aceptable.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH).

Todavía no existen recomendaciones categóricas y el tipo idóneo de Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) en estos pacientes. En menores de 60 años con IPSS (International Prognostic Scoring System) bajo o intermedio bajo y donante compatible se puede diferir el trasplante, hasta que aparezcan signos de progresión de la enfermedad. En este grupo de edad, el Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) está indicado como primera opción terapéutica en los pacientes con IPSS (International Prognostic Scoring System) intermedio-2 y alto, con buen estado general y donante HLA idéntico.

Los pacientes mayores de 60 años con buen ECOG e IPSS (International Prognostic Scoring System) bajo o intermedio-1 deberían recibir tratamiento no intensivo, incluyéndose en ensayos clínicos con nuevos fármacos, o bien tratamiento de soporte. En el mismo grupo etáreo pero con IPSS (International Prognostic Scoring System) intermedio-2 o alto, la edad y el estado general deben condicionar la estrategia terapéutica. Los pacientes con donante no emparentado menores de 40 años son candidatos a Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) mieloablativo, y los mayores de 40 años a Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) de intensidad reducida (TIR) en ensayos clínicos prospectivos.
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Link al artículo original: http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/3424/1/Sindrome-mielodisplasico.html


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